Trần Khải Thanh Thủy sinh ngày 26 tháng 11 năm 1960 tại Hà Nội. Bà tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm Hà Nội năm 1982; từ năm 1986 đến 1993 bà là giáo viên tại tỉnh Hà Tây.

Năm 1993 bà bỏ nghề dạy học về Hà Nội viết báo (báo Cựu chiến binh) và nhiều báo khác (Người cao tuổi, Văn hóa văn nghệ công an, Lao động thủ đô,...).

Năm 1999 bà bị buộc thôi việc, bắt đầu viết tự do.

Ngày 2 tháng 9 năm 2006 công an đã bắt bà khi đang chuyển tài liệu ra nước ngoài và khám xét nhà bà sau đó.

Tháng 2 năm 2007 tổ chức Human Rights Watch tặng Giải Hellmann/Hammett cho bà (và nhiều người Việt khác: Đỗ Nam Hải, Lê Chí Quang, Nguyễn Chính Kết, Nguyễn Khắc Toàn, Nguyễn Văn Đài, Nguyễn Vũ Bình, Phạm Quế Dương).[3]

Ngày 21 tháng 4 năm 2007 Trần Khải Thanh Thủy bị Cơ quan An ninh điều tra Công an TP. Hà Nội bắt khẩn cấp vì tội "tuyên truyền chống Nhà nước cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam".[4]

Ngày 5/2/2010 bà bị xử 3 năm rưỡi tù vì tội cố ý gây thương tích.[5]

Sau 21 tháng tù, tức là vào khoảng giữa năm 2011, bà được tha bổng và được đưa sang định cư ở Mỹ, sau khi Bộ Ngoại giao Hoa Kỳ gây sức ép đòi thả tự do cho bà.[6] Người phát ngôn Beau Miller của bộ này hoan nghênh việc trả tự do cho bà Thủy, và dân biểu Loretta Sanchez tuyên bố "chào đón nhà văn Trần Khải Thanh Thủy về với tự do".[6]